L’aborto ricorrente e il fallimento ripetuto dell’impianto

L’aborto spontaneo è la complicanza più comune della gravidanza e consiste nella morte dell’embrione o del feto prima della 24^a settimana di gestazione e cioè quando il concepito non è ancora in grado di sopravvivere in maniera indipendente⁽¹⁾. La sua incidenza varia dal 10 al 20% delle gravidanze, ed è direttamente proporzionale all’età della gestante. S’intende, invece, per aborto ricorrente (AR) la perdita di due o più gravidanze, una condizione patologica che causa ansia, depressione, frustrazione e senso di colpa. Ne sarebbe affetto l’1-2% delle donne. L’approccio clinico deve, perciò, tenere conto di tali fattori emotivi che potrebbero ritardare la soluzione del problema. Per poter subito indirizzare adeguatamente le indagini diagnostiche, sono di cruciale importanza l’anamnesi personale e familiare. Ad esempio, una storia familiare di distiroidismi o di episodi trombo-embolici possono far sospettare patologie tiroidee o turbe emo-coagulative nella paziente. Anche lo stile di vita riveste un ruolo molto importante: il fumo di sigaretta o il consumo eccessivo di alcool potrebbero, infatti, condizionare negativamente l’andamento della gravidanza o rappresentare un comprovato fattore di rischio per il feto (sindrome feto-alcolica)^(2)(3)(4). Anche l’obesità materna o l’eccesso di magrezza sono associati a complicazioni ostetriche e a rischi per l’intero corso della gravidanza^{(5)(6)(7)(8)(9)}. L’abortività può manifestarsi sia dopo un concepimento naturale che dopo un ciclo di PMA.

ABORTIVITÀ RICORRENTE: FATTORI DI RISCHIO

• Età materna > 35 anni
• Precedenti aborti spontanei o provocati (IVG)
• Donne sottopeso (BMI<18,5)
• Donne obese (BMI > 30)
• Alcool / fumo
• Età paterna avanzata

Nell’ambito della fecondazione in vitro (FIV) il fallimento ripetuto dell’impianto, e cioè tre fallimenti dopo embryo-transfer (ET) di uno o più embrioni di buona qualità, è stato assimilato all’aborto ricorrente, così come i trattamenti che vengono adottati.
Infatti, le cause di entrambe le condizioni sono sovrapponibili e tra esse ricordiamo: le alterazioni genetiche, le malformazioni uterine, le malattie autoimmunitarie, le malattie endocrine e metaboliche e i disturbi della coagulazione del sangue o trombofilie. Queste ultime vengono spesso chiamate in causa nel determinismo della poliabortività precoce o nei ripetuti fallimenti d’impianto, a causa dell’alterazione del processo di neo-vascolarizzazione che si verifica con l’impianto.

Le cause genetiche dell’abortività ricorrente possono riguardare tanto la donna (8-10%) quanto l’uomo (10-15%) e possono essere chiamate in causa sia le alterazioni cromosomiche che le mutazioni di singoli geni. Le prime sono quelle più frequenti, ed includono le microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y; tra le seconde, quella con maggiore impatto clinico è la mutazione del gene della fibrosi cistica.
Soggetti con cariotipo apparentemente normale potrebbero essere portatori di delezioni o translocazioni nelle regioni subtelomeriche, evidenziabili solo con metodica FISH. Inoltre, i riarrangiamenti cromosomici bilanciati, che non danno alcun effetto fenotipicamente evidente nel portatore, possono causare la formazione di gameti con corredo cromosomico sbilanciato che può causare una AR.
È evidente che, in presenza di condizioni come una traslocazione robertsoniana tra cromosomi omologhi, responsabile di un’aneuploidia embrionale, è necessario ricorrere alla fecondazione eterogamica (detta eterologa). Le mutazioni di un singolo gene, invece, come nel caso della fibrosi cistica o dell’anemia falciforme, raramente si accompagnano ad abortività ricorrente.
Anche l’uomo può contribuire alla perdita ricorrente della gravidanza, ed in questi casi non basta indagare sul cariotipo maschile, ma occorre estendere le ricerche al DNA spermatico, ricercando le frammentazioni che possono interessare entrambi i filamenti, o anche uno solo. Secondo una meta-analisi di Robinson L. et al. esiste, infatti, un rapporto direttamente proporzionale tra l’abortività ed il danno al DNA spermatico⁽¹⁰⁾.
Le anomalie congenite dell’utero costituiscono un’altra causa di abortività, e pertanto, tutte le donne affette da AR dovrebbero eseguire indagini specifiche che vanno dalla semplice ecografia pelvica, a quella transvaginale 3D, all’isterosalpingografia (ISG), alla sonoisterografia (SHG) e all’isteroscopia. Tali tecniche consentono la diagnosi delle malformazioni uterine mulleriane, molte delle quali possono essere rimosse endoscopicamente.

Anche le malattie endocrine possono essere causa di abortività e tra esse ricordiamo l’insufficienza della fase luteale, le malattie della tiroide, in particolare le tiroiditi, e il diabete. L’impiego del progesterone, pur necessario per aumentare significativamente le percentuali di gravidanza nei soggetti sottoposti a FIV⁽¹¹⁾ non determina alcuna differenza sul tasso di nati vivi nelle donne con AR ed insufficienza della fase luteale⁽¹²⁾, mentre la sua somministrazione per via intravaginale nella forma micronizzata, mostra una certa efficacia nelle donne con storia di AR e sanguinamento all’inizio di gravidanza. Nei casi di ipotiroidismo manifesto la somministrazione di levotiroxina (LT4) migliora la prognosi riproduttiva nelle donne con AR⁽¹³⁾. Nell’ipotiroidismo subclinico, invece, l’efficacia terapeutica è ancora oggetto di discussione ed andrebbe valutata caso per caso in base al rapporto rischi/benefici. Nelle donne eutiroidee, affette da tiroiditi autoimmuni il trattamento con LT4 può avere benefici nei soggetti con AR⁽¹⁴⁾, ma non esistono ancora sufficienti prove sulla sua efficacia.
La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) non sembra avere alcun effetto sull’abortività ricorrente, per cui non è raccomandata alcuna indagine specifica in tal senso, neanche nei soggetti con insulino-resistenza, ai quali, la somministrazione di metformina non produce alcun beneficio terapeutico⁽¹⁵⁾. Ota et al. nel 2014 segnalarono un significativo deficit della vitamina D nelle donne con abortività ricorrente, tuttavia non è stata dimostrata l’efficacia terapeutica nei soggetti che ne avevano ricevuto una supplementazione⁽¹⁶⁾. Il trattamento dell’aborto ricorrente e del mancato impianto embrionale restano un problema insoluto in diverse condizioni. Per esempio nelle pazienti portatrici di trombofilia non v’è evidenza scientifica significativa di un effetto benefico della profilassi antitrombotica, che risulta, tra l’altro, inutile anche in quelle indenni. Tuttavia, l’eparina a basso peso molecolare sembrerebbe la terapia più idonea nelle donne con abortività ricorrente, mentre l’eparina non frazionata combinata con l’aspirina può essere riservata alle donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi⁽¹⁷⁾.

In conclusione, le cause di un ripetuto mancato impianto embrionario e dell’abortività ricorrente sono molteplici, spesso anche non identificabili, e comprendono le anomalie dello sviluppo dell’embrione da fattori intrinseci genetici o estrinseci da coltura sub-ottimale, una ridotta recettività endometriale (endometrio sottile, anomalie della cavità uterina, endometriti, malattie autoimmuni, trombofilia), ed, infine, le patologie associate come l’endometriosi, l’idrosalpinge ed i miomi sottomucosi. Non vanno sottovalutate, però, le cause paterne.
La prognosi, come per l’abortività ricorrente, è in funzione del numero dei falliti impianti (o degli aborti) e dell’età della paziente, nel senso che il rischio di una nuova perdita di gravidanza aumenta con il numero delle precedenti interruzioni e con l’aumentare dell’età della gestante.

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